סנטה אנה היה נשיא מקסיקו במשך 11 קדנציות לא רצופות ובפועל שימש דיקטטור לאורך קריירה פוליטית בת יותר מארבעים שנה. בתקופת שלטונו הביא לסדרת חקיקות שנועדו להעשיר את הממשל המקסיקני ואת האליטות השליטות במקסיקו סיטי. כאשר הפך לנשיא בפעם הרביעית פעל במטרה להשעות את החוקה המקסיקנית, פעולה שגררה את מקסיקו לתוך מלחמת אזרחים ממושכת והיוותה את הגורם הסופי לפריצתה של המהפכה הטקסנית של מקסיקנים בצפון המדינה (נורטנוס) ומתיישבים שהיגרו מארצות הברית. במהלך קרב סן חסינטו נתפס סנטה אנה וכדרישת ההנהגה הטקסנית נסוג עם צבאו לגדות נהר הריו גראנדה. לאחר עצמאותה של רפובליקת טקסס, המצב הפוליטי הפנימי במקסיקו החריף עוד יותר ופרצו מרידות לקבלת עצמאות בחבל ריו גראנדה, קואווילה, סונורה, באחה קליפורניה ואפילו יוקטן בדרום מקסיקו.
בשנת 1846, סנטה אנה סירב להסדיר הסכם שלום עם רפובליקת טקסס שנפלה למשבר כלכלי בעוד שפרצו מרידות של מהגרים אמריקאים באלטה קליפורניה. בתגובה ממשלת ארצות הברית תחת ג'יימס פולק פלשה לתוך מקסיקו (מלחמת ארצות הברית–מקסיקו) ולאחר ניצחון מוחץ קבעה גבול חדש אשר חצץ כמעט מחצית משטחה של מקסיקו לפי הסכם גואדלופה אידלגו שנחתם בידי סנטה אנה עצמו. ארצות הברית לא סיפחה שטחים נוספים מעבר להסכם מכיוון שהגבול בהסכם בפועל נקבע בתור פשרה פוליטית בין תומכי העבדות ומתנגדיה בתוך ארצות הברית.
לאחר המלחמה סנטה אנה נאבק לשמור על שלטונו בתוך מקסיקו לנוכח מרידות ממושכות. בהמשך השתמש במכירת שטחים לארצות הברית (רכישת גדסדן) במטרה להעשיר את הממשל המקסיקני ואת האליטה השלטת. אף על פי שהצליח להפיל את המרידות לעצמאות ברחבי מקסיקו, לא הצליח לשמור על שלטונו לנוכח מהפכה ליברלית בראשותו של בניטו חוארס ולבסוף פגש בהתנגדות מקרב האליטה של מקסיקו סיטי, הודח ונשלח לגלות בקובה, אשר עודנה הייתה מושבה של האימפריה הספרדית. במהלך המלחמה הפרנקו-מקסיקנית חבר לממשלת הבובות הצרפתית של מקסימיליאן הראשון, קיסר מקסיקו אך לא צלח במטרתו להשיב לעצמו סמכות ומעמד פוליטי בהנהגת מקסיקו. סנטה אנה שב למקסיקו בשנות השבעים כאשר ניתנה לו חנינה בידי הנשיא סבסטיאן לרדו דה טחאדה.
בשנותיו האחרונות התעוור ממחלת הקטרקט וחי בעוני במקסיקו סיטי. הוא נפטר בביתו בשנת 1876. ימיו בתפקידי מפתח ונשיאותו גררו את מקסיקו למספר משברים ממושכים אשר חצו את שטחה. כמו כן, סנטה אנה פעל רבות למען עושרו הפרטי והעושר של תומכיו באליטה המקסיקנית. דוגמה לכך היא כאשר העביר חקיקה שהסדירה שכדי שאזרח יהיה חבר קונגרס עליו להרוויח 1,500 פסו בחודש (שווה ערך ל-160,000 דולר אמריקאי נכון לשנת 2021), ובכך ביטל את האפשרות לאופוזיציה פוליטית סדירה מצד המעמדות החלשים במדינה. תקופת שלטונו של סנטה אנה נחשבת לראשונה משלוש הדיקטטורות הגדולות בהיסטוריה של מקסיקו, לצד הדיקטטורה של פורפיריו דיאס ("הפורפיריאטו") והשלטון הדיקטטורי הממושך של המפלגה המוסדית המהפכנית (PRI).