Les évènements du jeu se déroulent en 2183 dans la Voie lactée, période durant laquelle l'humanité est désormais capable de se déplacer dans la galaxie grâce à l'effet cosmodésique, connu des autres espèces sous le nom de «Mass Effect», à la suite de découvertes technologiques d'origine extraterrestre sur la planète Mars. Le jeu met en scène le commandant Shepard, membre de l'Alliance interstellaire, dans sa traque d'un agent renégat qui tente de concrétiser l'arrivée des Moissonneurs(en), une race composée de vaisseaux conscients qui menace la galaxie.
Mass Effect est le premier épisode d'une trilogie et le dernier jeu de BioWare avant la fusion avec Electronic Arts.